Posted by on 13 września 2018

Ibutynib jest nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) i jest skuteczny w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL). Nie scharakteryzowano oporności na nieodwracalne inhibitory kinaz i oporność związaną z hamowaniem BTK. Chociaż tylko niewielki odsetek pacjentów miał nawrót podczas terapii ibrutinibem, zrozumienie mechanizmów oporności jest ważne. Oceniliśmy pacjentów z nawrotową chorobą w celu zidentyfikowania mutacji, które mogą pośredniczyć w oporności na ibrutinib. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego ekscerdu w punkcie wyjściowym i czas nawrotu na próbkach od sześciu pacjentów z nabytą opornością na leczenie ibrutinibem. Następnie przeprowadziliśmy analizę funkcjonalną zidentyfikowanych mutacji. Ponadto wykonaliśmy sekwencjonowanie Ion Torrent dla zidentyfikowanych mutacji oporności na próbkach od dziewięciu pacjentów z przedłużoną limfocytozą.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy m utację cysteina-seryna w BTK w miejscu wiązania ibrutinibu u pięciu pacjentów i zidentyfikowaliśmy trzy odrębne mutacje w PLC?2 u dwóch pacjentów. Analiza funkcjonalna wykazała, że mutacja C481S BTK daje białko, które jest hamowane w sposób odwracalny przez ibrutinib. Mutacje R665W i L845F w PLC?2 są potencjalnie mutacjami zysku-funkcji, które prowadzą do autonomicznej aktywności receptora komórek B. Mutacji tych nie stwierdzono u żadnego z pacjentów z długotrwałą limfocytozą przyjmujących ibrutinib.
Wnioski
Oporność na nieodwracalny inhibitor BTK ibrutinib często wiąże się z mutacją reszty cysteiny, w której występuje wiązanie ibrutinibu. To odkrycie, w połączeniu z dwoma dodatkowymi mutacjami w PLC?2, które znajdują się bezpośrednio poniżej BTK, podkreśla znaczenie szlaku receptora komórek B w mechanizmie działania ibrutynibu w CLL. (Finansowane przez National Cancer Institute i inne.)
Wprowadzenie
Rozwój an tagonistów receptorów komórek B był postępem terapeutycznym w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL). Chociaż podwiązanie receptorów komórek B w prawidłowych komórkach indukuje proliferację, apoptozę lub anergię, rozregulowanie szlaku w CLL powoduje propagację sygnałów proliferacyjnych i prognostycznych.23 Trwają prace nad kilkoma czynnikami ukierunkowanymi na szlak receptorów komórek B, w tym ibrutynib, inhibitor Brutonowej kinazy tyrozynowej (BTK). Chociaż BTK nie jest mutacją nawracającą w CLL, 4,5 jest ona regulowana w górę na poziomie transkryptu i jest konstytutywnie aktywna.6,7 Ibrutynib nieodwracalnie wiąże się z BTK przy reszcie C481, powodując jej nieaktywność wobec kina, indukując niewielką apoptozę komórek CLL i zniesienie proliferacji i sygnalizacji receptora komórek B in vitro.6,8 Wykazano, że Ibutynib wykazuje klinicznie znaczącą aktywność u pacjentów z nawrotowym CLL, przy 71% pacjentów mających obiektywną całkowitą lub częściową odpowiedź i dodatkowo 15 do 20 pacjentów. % pacjentów z częściową odpowiedzią z uporczywą limfocytozą [podobne: lekarstwo na bielactwo, bezpłatne leki dla seniorów, procedury w gabinecie stomatologicznym ]

Powiązane tematy z artykułem: bezpłatne leki dla seniorów lekarstwo na bielactwo procedury w gabinecie stomatologicznym

Posted by on 13 września 2018

Ibutynib jest nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) i jest skuteczny w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL). Nie scharakteryzowano oporności na nieodwracalne inhibitory kinaz i oporność związaną z hamowaniem BTK. Chociaż tylko niewielki odsetek pacjentów miał nawrót podczas terapii ibrutinibem, zrozumienie mechanizmów oporności jest ważne. Oceniliśmy pacjentów z nawrotową chorobą w celu zidentyfikowania mutacji, które mogą pośredniczyć w oporności na ibrutinib. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego ekscerdu w punkcie wyjściowym i czas nawrotu na próbkach od sześciu pacjentów z nabytą opornością na leczenie ibrutinibem. Następnie przeprowadziliśmy analizę funkcjonalną zidentyfikowanych mutacji. Ponadto wykonaliśmy sekwencjonowanie Ion Torrent dla zidentyfikowanych mutacji oporności na próbkach od dziewięciu pacjentów z przedłużoną limfocytozą.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy m utację cysteina-seryna w BTK w miejscu wiązania ibrutinibu u pięciu pacjentów i zidentyfikowaliśmy trzy odrębne mutacje w PLC?2 u dwóch pacjentów. Analiza funkcjonalna wykazała, że mutacja C481S BTK daje białko, które jest hamowane w sposób odwracalny przez ibrutinib. Mutacje R665W i L845F w PLC?2 są potencjalnie mutacjami zysku-funkcji, które prowadzą do autonomicznej aktywności receptora komórek B. Mutacji tych nie stwierdzono u żadnego z pacjentów z długotrwałą limfocytozą przyjmujących ibrutinib.
Wnioski
Oporność na nieodwracalny inhibitor BTK ibrutinib często wiąże się z mutacją reszty cysteiny, w której występuje wiązanie ibrutinibu. To odkrycie, w połączeniu z dwoma dodatkowymi mutacjami w PLC?2, które znajdują się bezpośrednio poniżej BTK, podkreśla znaczenie szlaku receptora komórek B w mechanizmie działania ibrutynibu w CLL. (Finansowane przez National Cancer Institute i inne.)
Wprowadzenie
Rozwój an tagonistów receptorów komórek B był postępem terapeutycznym w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL). Chociaż podwiązanie receptorów komórek B w prawidłowych komórkach indukuje proliferację, apoptozę lub anergię, rozregulowanie szlaku w CLL powoduje propagację sygnałów proliferacyjnych i prognostycznych.23 Trwają prace nad kilkoma czynnikami ukierunkowanymi na szlak receptorów komórek B, w tym ibrutynib, inhibitor Brutonowej kinazy tyrozynowej (BTK). Chociaż BTK nie jest mutacją nawracającą w CLL, 4,5 jest ona regulowana w górę na poziomie transkryptu i jest konstytutywnie aktywna.6,7 Ibrutynib nieodwracalnie wiąże się z BTK przy reszcie C481, powodując jej nieaktywność wobec kina, indukując niewielką apoptozę komórek CLL i zniesienie proliferacji i sygnalizacji receptora komórek B in vitro.6,8 Wykazano, że Ibutynib wykazuje klinicznie znaczącą aktywność u pacjentów z nawrotowym CLL, przy 71% pacjentów mających obiektywną całkowitą lub częściową odpowiedź i dodatkowo 15 do 20 pacjentów. % pacjentów z częściową odpowiedzią z uporczywą limfocytozą [podobne: lekarstwo na bielactwo, bezpłatne leki dla seniorów, procedury w gabinecie stomatologicznym ]

Powiązane tematy z artykułem: bezpłatne leki dla seniorów lekarstwo na bielactwo procedury w gabinecie stomatologicznym